Mellén: La secuenciación del genoma detectará mutación génica del embrión

En los casos típicos de Rett es causada por una mutación del gen MECP2 situado en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos X, pero solo uno de ellos se encuentra activo. La activación de uno u otro cromosoma es aleatoria en cada célula, por lo que si en uno de los cromosomas X hay una mutación en el gen MECP2, si el cromosoma con mutación es el activo faltara la proteína MeCP2 en la célula.

Si por el contrario se inactiva el cromosoma X mutado, la célula tendrá la proteína MeCP2 normal y funcional. La probabilidad de que cada célula tenga la proteína funcional o no es del 50%. Sin embargo, la función de este gen es tan fundamental que solo ese 50% generara el síndrome.

En el caso de los varones existe un cromosoma X y un Y. Si en el cromosoma X de un varón hay una mutación en MECP2, el 100% de las células tendrá la proteína MeCP2 truncada. Esto genera la muerte del embrión en estadios tempranos, los varones que porten la mutación no llegaran a nacer.

• Este síndrome es uno de los objetivos de su trabajo en la Universidad de Rockefeller, en Nueva York. ¿En qué consiste exactamente?

  

MeCP2 es una proteína reguladora de la expresión genética. Su función es la de detectar, leer y dar sentido a una señal epigenética en el ADN, la metilación en citosinas (denominada metilcitosina, o 5mC). La presencia de 5mC en determinados lugares de los genes provoca su falta de expresión y es fundamental para la correcta coordinación de la expresión de todo el genoma. Mi grupo de trabajo, liderado por el doctor Nathaniel Heintz, estudia la función de la 5mC y descubrió otra nueva señal epigenética que revolucionó este campo: la hidroximetilcitosina o 5hmC.

Cuando me incorporé al grupo comencé a estudiar qué significa la presencia de 5hmC en los genes. Descubrí que su presencia en ciertos lugares de los genes provoca mayor expresión genética. Es el balance entre 5mC y 5hmC la que coordina la correcta expresión en el genoma.

Sorprendentemente, hemos visto que la proteína que es capaz de detectar, leer y dar sentido a la señal 5hmC es la misma MeCP2. Esto ha revolucionado el estudio del síndrome de Rett, puesto que hasta ahora se pensaba que la función de MeCP2 era la de reprimir los genes al unirse a 5mC, pero ahora sabemos que es capaz de regular la expresión de todos los genes a la baja y también a la alta uniéndose a 5hmC, convirtiéndose en un “director de orquesta genético”.

•  ¿Qué esperanza existe para el síndrome de Rett?

Se está avanzando mucho en desarrollo de terapias paliativas con antioxidantes, aunque no eliminan 100% la enfermedad. Mas recientemente se han relacionado la ruta de síntesis de colesterol y las estatinas con una mejora de los síntomas. Se trabaja también en la posibilidad de seleccionar positivamente el cromosoma X no mutado de una mujer con síndrome de Rett, para que sea el cromosoma sano el que se active en la célula, generando así que no falte la actividad de esta proteína.

• ¿Este síndrome y otros similares se pueden o podrán detectar con un análisis genético del embrión?

Se podría detectar, técnicamente es posible, aunque no deja de ser una enfermedad rara, lo que significa que afecta a pocos casos. En general estas enfermedades no se testan hoy en día con la tecnología disponible. Existe, sin embargo, otra tecnología, la secuenciación completa del genoma que en el futuro, con la disminución de su coste, permitirá, a mi entender, la detección de ésta y cualquier mutación génica o aberración cromosómica del embrión.

• En su laboratorio de la Universidad Rockefeller también realiza otros estudios de enfermedades con espectro autista.

Si, trabajamos con diferentes ratones en los que se les ha provocado una mutación similar a la de algunos casos de niños autistas. Lo primero que comprobamos es si son autistas o no mediante una serie de test de comportamiento: probamos cómo se relacionan con otros ratones, si son más ansiosos, más o menos depresivos, atentos o si presentan problemas de coordinación motora y diferencias en la memoria. Una vez comprobado que presentan problemas de comportamiento estudiamos su expresión genética y su epigenética. Queremos ver si encontramos algún patrón de expresión genética común en varias mutaciones a la vez, y que sea capaz de explicar el comportamiento autista de algún modo.

• Su trabajo en Nueva York ¿representa un caso de “fuga de cerebros”?. ¿Usted podría haber investigado igual en España en este momento?

Mi posición de investigadora postdoctoral en Nueva York supuso en su origen un paso más, fundamental, para el desarrollo de una carrera investigadora: en esta fase de nuestra profesión es muy beneficioso trasladarse al extranjero para formarse y conocer nuevas técnicas. Lo habitual es (era) volver a España al cabo de unos años para desarrollar nuevos proyectos de innovación y líneas de investigación punteras. El problema de la comunidad científica reside en las posibilidades inexistentes de poder volver, y el desperdicio que supone para el país que profesionales de ciencia e innovación se queden en otros países donde descubrirán, inventarán, patentarán y nada será español. Supone una gran perdida económica que retrasara la salida de la crisis financiera y estancar el avance científico de la ultima década en España, que supone el desarrollo tecnológico del país para los próximos años.

Creo que el término mas apropiado es “fuga de talentos”, que engloba no solo a los científicos e ingenieros, sino también a artistas, médicos, arquitectos, emprendedores y otros profesionales altamente cualificados.

España ha empezado a perder muchos jóvenes brillantes, con ganas de trabajar y desarrollarse, y es un tremendo retraso. No solo eso, desde fuera da la sensación que la resolución a esta nueva será similar a lo que ya ocurre en el caso de los científicos: no habrá lugar para que puedan volver.

Sin embargo, para una mayoría la vuelta a España en mejores condiciones siempre es algo deseable. No confío tener un futuro cercano en España y las probabilidades de asentarme por un largo plazo en el extranjero son altas. Pero siempre queda un hilo de esperanza de que la situación mejore. Los jóvenes aportan a la investigación el futuro de nuestra sociedad.

•  ¿Qué lugar ocupa la mujer en el mundo de la ciencia?

Un lugar efímero. Durante los años de formación investigadora el número de mujeres supera al de hombres. Drásticamente disminuye en el momento de establecerse como investigador independiente y formar un propio equipo de trabajo. Se desconocen los motivos pero estoy bastante a favor de una teoría que en EE.UU explica este fenómeno: en este paso a jefe de grupo hay una reducción enorme tanto en hombres como en mujeres del numero de investigadores, entre otras cosas, no hay plazas para todos. No solo eso, la profesión de científico no está muy bien remunerada y requiere un esfuerzo personal muy importante. La edad a la que ocurre esta disminución corresponde con los 35/40 años, edad en la que tanto hombres como mujeres buscan cierta estabilidad que se pueda compaginar con una vida familiar. Esta tendencia a una búsqueda de profesión menos exigente y con mayores beneficios económicos es, al parecer, mayor en el caso de las mujeres.

•  Como bióloga e investigadora, ¿cuáles son sus retos?

Trabajo por y para la neurociencia, me apasiona. Desearía poder llegar a formar un grupo de trabajo propio en Estados Unidos para estudiar en detalle enfermedades neurológicas a nivel genómico y comportamental con el fin de comprender mejor los síntomas, las causas y descubrir posibles terapias. Sin embargo soy realista y conozco las dificultades y competitividad de este país. Mi “sueño B” sigue relacionado con la neurociencia, trabajando activamente como investigadora y compaginándolo con trabajos de divulgación.