«Son medicamentos, anticuerpos monoclonales, que ofrecen excelentes resultados», destaca la especialista, coordinadora de la Unidad de Asma Grave en el Servicio de Neumología del Hospital Universitario de La Princesa de Madrid, referencia en España.
El asma es una enfermedad crónica, habitual en edad infantil, que se caracteriza por sibilancias, tos y ataques recurrentes de falta de aire (disnea). Los síntomas se agravarán en algunas personas al practicar actividad física o durante las horas nocturnas.
En un ataque de asma, se inflama el revestimiento de los bronquios, con posible y abundante mucosidad, lo que provoca un estrechamiento de las vías respiratorias y una disminución del flujo de aire que entra y sale de los pulmones.
Las causas del asma no se conocen con exactitud, pero la combinación de elementos, como la base genética familiar o los desencadenantes alérgicos, aumentan las probabilidades de padecer esta enfermedad no infecciosa.
Los factores de riesgo del asma serán, por tanto, los pólenes, mohos y ácaros del polvo presentes en la ropa de cama, alfombras o muebles tapizados; pero también, la caspa de los animales domésticos, los tóxicos químicos, la contaminación atmosférica y el humo del tabaco, entre otros.
El especialista en neumología demostrará la obstrucción al flujo aéreo con una espirometría y en algunos casos será necesario efectuar otras pruebas más complejas para llegar al diagnóstico definitivo (provocación bronquial, radiografía de tórax, electrocardiograma, detección de alergias, reflujo o apnea del sueño).
La OMS calculó en el año 2019 que había alrededor de 262 millones de personas que padecían asma, una enfermedad que causó, además, cerca de 455.000 muertes. Se estima que en 2025 habrá 400 millones de asmátic@s en todo el mundo.
Está presente en todos los continentes, independientemente del nivel socioeconómico de cada país, aunque más del 80% de las muertes por asma acontecen en regiones con rentas per cápita bajas o medias bajas.
Las claves vanguardistas en las terapias del asma grave
El principal objetivo de la neumología es controlar la enfermedad y evitar las agudizaciones. Al ser una patología crónica, esta fiscalización médica se efectúa con el mantenimiento riguroso del tratamiento pautado por l@s neumólog@s.
La innovación terapéutica mejora significativamente el pronóstico del asma, pero el foco del tratamiento hay que situarlo en los pacientes.
Hay que tener en cuenta a un buen número de pacientes que consideran que sólo deben tomarse la medicación cuando sufren una exacerbación, aunque los fármacos sean la única forma de prevenir las crisis asmáticas.
«Históricamente, en las décadas de los sesenta y setenta, el asma se entendía como una enfermedad en el que el hecho fisiopatológico fundamental era la hiperrespuesta bronquial (HRB) o broncoespasmo», dice la Dra. Cisneros.
«Se empezaron a utilizar, consecuentemente, medicamentos broncodilatadores que buscaban abrir o relajar el músculo liso de la pared bronquial y se vio que, a pesar de estos fármacos, los pacientes morían», atestigua.
«Entonces, la investigación puso el foco en los mecanismos inflamatorios que se producían en esta enfermedad, dando más protagonismo a los fármacos antiinflamatorios, sobre todo a los corticoides inhalados por su seguridad frente a los sistémicos», recuerda.
Pero ya no cabe duda lo que la llegada constante de los anticuerpos monoclonales ha sido una auténtica revolución del siglo XXI.
«Los tratamientos biológicos nos han permitido bloquear determinadas vías inflamatorias del sistema respiratorio», apunta la Dra. Cisneros.
«Estos nuevos mecanismos de acción celular, nuevas sustancias de laboratorio que que se relacionan con las interleucinas (proteínas), nos han hecho descubrir y entender un nuevo concepto del asma, donde prima la búsqueda de nuevas terapias para obtener el control total de esta enfermedad», recalca con entusiasmo.
El primero de todos en salir al mercado fue Omalizumab (utilizado en el Hospital de La Princesa a partir de 2006), que tiene un mecanismo de bloqueo de la IgE circulante impidiendo la unión al receptor de alta y baja afinidad.
Reduce las exacerbaciones hasta en un 34 %, aunque no mejoran los síntomas, y es eficaz en la poliposis nasal (formaciones blanquecinas en las fosas nasales y senos paranasales).
«Ha jugado un papel muy importante durante todos estos años en las enfermedades alérgicas y en el asma bronquial, donde la alergia juega un papel preponderante», señala.
Posteriormente, salieron al mercado los anticuerpos monoclonales (Mepolizumab, Reslizumab y Benralizumab), cuyo objetivo era bloquear el receptor de la interleucina (IL-5).
Reducen las exacerbaciones en determinados pacientes en un 53 %, 54 % y 57 %, respectivamente, y, además, Mepolizumab mejora la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), el control de los síntomas y la función pulmonar en ECA -ensayo clínico aleatorizado- (al igual que Benralizumab).
También, Mepolizumab y Benralizumab reducen la necesidad de glucorticoides orales (CGO).
«Comprobamos así el protagonismo que tenían las células eosinófilas (EOS) en el sistema inmunitario y en la generación del daño que se produce en la pared del epitelio bronquial de nuestros pacientes», anota.
En el año 2022 empezamos a utilizar en la práctica clínica otro nuevo anticuerpo monoclonal, Dupilumab, que bloquea tanto el receptor alfa de la interleucina IL-4 como la IL-13.
Se reducen las exacerbaciones graves en 50 % y se mejoran tanto la CVRS, el control de dsíntomas y la función pulmonar en EAC.
Asimismo, son necesarias menos dosis de CGO y tiene eficacia en poliposis nasal.
«Nuestra experiencia es positiva en pacientes tratados con Dupilumab, que llevan tomando este anticuerpo monoclonal más de un año», acota.
En este mismo sentido, Dupilumab está autorizado no sólo para el asma grave, sino para otras enfermedades donde existe inflamación T2 subyacente, como la dermatitis atópica, esofagitis eosinofílica, urticaria o poliposis nasal.
«Cuando pautamos el tratamiento, también tenemos en cuenta múltiples patologías relacionadas, lo que hace que nos inclinemos por uno, por otro o por una combinación de ellos», aclara la Dra. Cisneros Serrano.
A finales de 2023, la Dra. Cisneros Serrano presentó en la Comisión de Farmacia de su hospital, La Princesa, la solicitud de incluir Tezepelumab en el tratamiento del asma grave a sus pacientes, aprobado por la Agencia Europea del Medicamento a finales de 2022.
Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea, junto a la IL-33 e IL-25, la TSLP (citocina del grupo de las alarminas -moléculas, en este caso, que se localizan en el interior de las células del epitelio bronquial y se liberan al resultar dañadas-).
Reduce las exacerbaciones entre un 66-71 % y lo broncoespasmos, mejorando la función pulmonar y la CVRS.
«Por tanto, cuando un paciente cumple los criterios de asma grave no controlado, le realizamos un buen diagnóstico diferencial, estudiamos sus comorbilidades, le hemos tratado, escalado dicho tratamiento y comprobado su adherencia terapéutica, optamos por el mejor anticuerpo monoclonal aplicable en cada caso», explica la Dra. Carolina Cisneros Serrano.
«Clasificamos al paciente según aconseje el mecanismo inflamatorio, si existe un predominio o se pueden identificar biomarcadores que nos digan que estamos ante una inflamación T2 o no T2», engloba.
El fenotipo T2 alérgico presenta síntomas alérgicos y sensibillización al alérgeno. Los biomarcadores muestran IgE específica, citocinas Th2, periostina (proteína codificada por el gen POSTN), eosinófilos y neutrófilos en esputo.
El fenotipo T2 más o menos eosinofílico presenta rinosinusitis crónica, poliposis nasal, enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA). Los biomarcadores serán eosinófilos en sangre y esputo IL-5.
«En la mayoría de nuestr@s pacientes, en torno a un 85 % aproximadamente, encontramos estos biomarcadores T2 y, por tanto, potencialmente se pueden beneficiar de todos los anticuerpos que hoy día tenemos para el asma», aclara.
El fenotipo no T2 presenta menor FEV (volumen espiratorio forzado en el primer segundo), mayor atrapamiento de aire y se observa más en personas con antecedentes de tabaquismo.
Incluye dos patrones inflamatorios en esputo, neutrófilo y paucigranulocítico, y sus biomarcadores se encuentran con la activación de los linfocitos TH17 e IL-8.
En el asma no T2 sólo se podrá prescribir, de momento, el monoclonal Tezepelumab.
«Este anticuerpo ha demostrado su mayor o menor eficacia en asma grave, independientemente de la cantidad de eosinófilos en sangre, independientemente del nivel del FeNO (fracción de óxido nítrico exhalado), e independientemente de si exsite o no estatus alérgico», indica.
«Por tanto, Tezepelumab es útil para pacientes que estaban huérfanos de un tratamiento biológico o, como sucede en muchos casos, para pacientes que han obtenido una respuesta parcial de otros biológicos», resalta.
«Aún así, aunque dispongamos de muchos tratamientos biológicos autorizados y contemos ya con cierta experiencia clínica, continúan existiendo dudas no resueltas que nos preocupan en nuestro día a día con l@s pacientes», alerta la Dra. Cisneros.
«Faltan datos de seguridad a largo plazo y de inmunogenicidad (capacidad de un antígeno a inducir una respuesta inmunológica); desconocemos el porqué de la pérdida de eficacia de algunos monoclonales con el paso del tiempo; la posibilidad de incluir nuevos biomarcadores; o más datos sobre la combinación de diferentes terapias biológicas», relaciona.
La investigación en desarrollo del asma
Ahora mismo, toda la investigación se está basando, en cuanto a dianas terapéuticas del asma, en las alarminas, en la interleucina IL-33 y en la TSLP (Linfopoyetina estromal tímica), proteína-citocina que se conjuga con los linfocitos T.
En cuanto a la IL-25, se desarrolló el ensayo con Brodalumab, pero no demostró eficacia y el estudio se encuentra en modo reposo.
Ecleralimab, en fase II, también tiene un mecanismo de bloqueo de la TSLP, pero en este caso es un fragmento de anticuerpo neutralizante que presenta la característica de que como tiene un menor tamaño se puede administrar por vía inhalada una vez al día.
En su fase I, y en pacientes con asma tópica leve, ha demostrado que atenúa las respuestas tanto temprana como tardía a la provocación alérgica.
Respecto a los anticuerpos de la interleucina IL-33, que ejerce funciones biológicas proinflamatorias a través de su receptor, un complejo heterodimérico compuesto or el receptor ST2 (supresión de la tumorigenicidad 2) y el IL-1RAcP (receptor de la proteína accesoria), destacan los ensayos clínicos de Astegolimab, Melrilimab, Itepekimab y Tozorakimab.
La IL-33 se encuentra en mastocitos, fibroblastos, eosinófilos y células linfoides innatas de tipo 2.
«Esta diana terapéutica se encuentra presente en multitud de células que juegan un papel importante en la inflamación en el caso del asma grave, pero también se ha comprobado que sucede en otras enfermedades, como la EPOC y la apnea obstructiva del sueño«, enmarca.
Este videoblog se ha elaborado a partir de la intervención de la Dra. Carolina Cisneros Serrano en la mesa de debate “Una nueva era en los tratamientos del asma grave” del programa científico “Visionarios, Innovación y Futuro en Enfermedades Respiratorias”; un encuentro profesional que se desarrolló el 6 de octubre de 2023 en el salón de actos del Hospital Universitario de La Princesa de Madrid.
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