CAR T en tumores sólidos: las piedras en el camino

Existen estudios en fases iniciales de CAR T en tumores sólidos. Pulmón, colon o mama podrían ser algunos de los cánceres candidatos si se resuelven las incógnitas que se están presentando.

“Tenemos que plantearnos, primero, por qué no funciona igual en los tumores sólidos que en los hematológicos, y, segundo, qué hacer para que funcione”, indica en una entrevista con EFEsalud el doctor Jesús García-Foncillas, director del Departamento de Oncología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz de Madrid.

Los CAR T en tumores sólidos fue precisamente el tema de la conferencia de este oncólogo en la jornada “¿Quién se beneficiará de la inmunoterapia?’” organizada recientemente en Madrid por la Fundación para la Excelencia y la Calidad de la Oncología ECO con expertos que analizaron los avances de la inmunooncología.

Y uno de esos avances ha sido la llegada de los CAR T (Chimeric Antigen Receptor T-Cells) a la leucemia linfoblástica aguda y a algunos tipos de linfoma, dos indicaciones aprobadas para su uso en España en casos de pacientes que no habían respondido a terapias previas.

Los resultados con esta terapia celular arrojan tasas de supervivencia esperanzadora para niños y adultos que en muchos casos tenían pronósticos irreversibles.

En estos tumores hematológicos el procedimiento consiste en extraer una muestra de sangre del paciente y modificar genéticamente en el laboratorio a los linfocitos T, células del sistema inmunológico, para potenciarlos y dirigirlos directamente contra la célula tumoral sin que afecte a otros tejidos.

¿Y por qué no es igual esta estrategia CAR T en tumores sólidos?

• Por la complejidad de la estructura y su accesibilidad

“Nos planteamos que una razón por la que no funciona igual es porque los tumores hematológicos no se rodean de todo un conjunto de células, como una especie de estructura, que sí tienen los tumores sólidos”, explica García-Foncillas, también profesor titular de Oncología de la Universidad Autónoma de Madrid.

Las células de la sangre, sin una estructura que las rodee, son más accesibles que las de los tumores sólidos, como también lo es acceder a una muestra de sangre del paciente antes que a un tumor sólido ubicado en un órgano.

Las células tumorales de la sangre, por tanto, son más accesibles, están más expuestas al ataque de los linfocitos T, mientras que en los tumores sólidos “esa estructura frena la acción de cualquier linfocito modificado genéticamente”.

• Por las dianas tumorales

Las CAR T tienen que dirigirse contra una diana, una señal que expresa la célula tumoral.

En el caso de la leucemia linfoblástica aguda y de algunos linfomas, la CAR T reconoce en las células tumorales la diana CD19 presente en más del 90 % de estas células. Es entonces cuando ponen en marcha el mecanismo para destruirlas.

“Pero las células de los tumores sólidos son mucho más heterogéneas y el nivel de expresión de potenciales dianas no es tan ubicuo, uniforme y extendido como ocurre en los tumores hematológicos”, señala el patrón de la Fundación ECO.

Según el experto, “podemos tener células de tumores sólidos que tengan una importante cantidad de expresión de esas dianas, pero junto a ellas puede haber otras células donde el nivel expresión de esas dianas es muy bajo o inexistente, hay una enorme variabilidad”.

Esto supone que las CAR T en tumores sólidos “podrían funcionar en algunas células, pero no en todas”.

Existen dianas identificadas en tumores sólidos, como por ejemplo, HER2+ en cáncer de mama, EGFR en pulmón o CEA en colon.

“Son dianas que pueden servir pero no en todas las células. Por ejemplo, en cáncer de mama puede haber células con HER2+ y otras que no. Y entre las que sí sean HER2+, algunas células la expresan mucho y otras poco, no hay uniformidad” , precisa el doctor.

“El tumor sólido, a diferencia del hematológico, tiene una gran heterogeneidad de células. Y eso hace que, en cuanto no hay una uniformidad respecto a la diana en todas las células y además en cantidad, el efecto que va a producir una aproximación con CAR T va a ser variable”,

• Por los mecanismos que inhiben a las CAR T

Otro de los efectos que impiden que las CAR T no funcionen del todo en tumores sólidos es que en este tipo de cánceres se activan mecanismos que inhiben la acción de esta terapia celular.

Algunos de esos cortafuegos contra los linfocitos atacantes son provocados por las moléculas PDL1 y CTLA-4, las dianas contras las que se dirigen la mayoría de los tratamientos de inmunoterapia con el fin de quitar ese freno al sistema inmunológico.

“Las CAR T necesitan combinarse y acompañarse de otras estrategias, como inhibidores de puntos de control inmunitario y antiangiogénicos, para que su acción realmente tenga una mayor persistencia en el tiempo y una actividad suficientemente fuerte e intensa para actuar contra el tumor sólido”, sintetiza el doctor.

• Por tener que llegar a las células del tumor primario y a la metástasis

Los tratamientos con CAR T en tumores sólidos se prueban, como todos los medicamentos de última generación, en casos de pacientes con cáncer avanzado y metastásico.

Un tumor sólido que tiene su origen primario en un órgano, en estado avanzado puede haberse diseminado a otros órganos, lo que se denomina metástasis.

“Tenemos que llegar con igual fuerza e intensidad a todas las células, no solo a las del tumor primario sino a las de las metástasis. Las CAR T tienen que tener capacidad de penetrar en la estructura de las células metastásicas para poder erradicarlas y eso es otro factor que añade complejidad”, explica el oncólogo García-Foncillas.

Escollos en el camino de la investigación a la espera de datos sobre una terapia celular que tras cambiar el rumbo de los tumores de la sangre espera poder ser eficaz en los tumores sólidos.